Gelatine Krampf

Die arterielle und venöse Versorgung der Area postrema der Ratte



severin dampf | Garer

Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel New beta-agonists, to processes for their preparation and their use as medicaments. Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel I The present invention relates to novel beta agonists of general formula I.

Hintergrund der Erfindung Background of the Invention. The treatment of type II diabetes and obesity is based primarily on reducing calorie intake and increasing physical activity. Diese Methoden sind selten über längere Perioden erfolgreich. These methods are rarely successful over long periods, Gelatine Krampf. It is known that beta-3 receptor agonists a marked effect on lipolysis, thermogenesis and serum glucose levels in animal models of type II diabetes show Arch Gelatine Krampf beta 3 adrenoceptor agonists.

Potential, pitfalls and progress, Eur. J Pharmacol Apr. The inventive compounds structurally similar compounds and their broncholytic, antispasmodic and anti-allergic effect has Gelatine Krampf disclosed for example in DE 2,th Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung selektive BetaAgonisten bereitzustellen, welche zur die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Obesitas und Typ Il Diabetes geeignet sind. It is the object of the present invention to provide selective beta-3 agonists which are suitable for the preparation of medicaments for the treatment of obesity and type II diabetes, Gelatine Krampf.

It has surprisingly been found that compounds of the general formula Iin which the radicals R 1 to R 4 have the meanings given hereinafter act as selective beta-3 agonists. Thus fertilize for the treatment of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors in the context, be used compounds of the invention. Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel I The present invention therefore relates to compounds of the general formula I.

R 2 eine Benzimidazolylgruppe, in der eine Methingruppe im Gelatine Krampf durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und R 2 is a benzimidazolyl group in which a methine group in the benzyl moiety is replaced by a nitrogen atom, Gelatine Krampf, and.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel IGelatine Krampf denen those compounds of general formula Iin which are preferably. R 1 eine Phenylgruppe, R 1 is a phenyl group. R 2 eine Benzimidazolylgruppe, in der eine Methingruppe im Benzylteil durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und R 2 is a benzimidazoleyl group in which a methine group in the benzyl moiety is replaced by a nitrogen atom, and.

Insbesondere sind Folgende Verbindungen bevorzugt: In particular, the following compounds are preferred: Another object of the invention are compounds of general formula I for use as a medicament.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel l zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver betaagonistischer Wirkung. Another object of the Gelatine Krampf are compounds of the general formula I for use as a medicament having a selective betaagonist activity.

Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren, HDL- erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha Gelatine Krampf und alpha 2 sowie beta 1beta 2 und beta 3 Rezeptoren, Gelatine Krampf.

A further object of the invention is a pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of general formula I or their physiologically acceptable salts and one or more agents Gelatine Krampf from the group consisting of antidiabetic agents, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that deregulated affect glucose production Gelatine Krampf the liver, lipid-lowering agents, cholesterol absorption inhibitors, HDL increasing compounds, active ingredients for treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic system on alpha 1 and alpha 2 and beta 1, beta 2 and beta 3 receptors.

Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IGelatine Krampf, A further object of the invention is a process for preparing a compound of the general formula I. R 1 bis R 4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel II R 1 Gelatine Krampf have the abovementioned meanings to R 4, wherein a compound of general formula II.

H worin H wherein. R 3 und R 4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen können, mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel R 3 and R 4 may have the meanings given above, by means of a Gelatine Krampf agent into a compound of formula.

VIb das jeweilige R -Enantiomer ergeben. The reaction with the compound VIc during the synthesis of the compounds VIa or VIbthe respective R -enantiomer yield leads Behandlung von Krampfadern tomato a racemate.

Eine analoge Reaktion mit dem Enantiomer zu VIa bzw. VIbwelche zum S -Enantiomer führt, ist ebenfalls möglich. An analogous reaction with the enantiomer to VIa or VIb which leads to the S -enantiomer is also possible.

Unter Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, sind, soweit nichts anderes angegeben wird, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.

Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 oder2 Kohlenstoffatomen. Particularly preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, especially those having 1 or 2 carbon atoms.

Sofern nicht anderes erwähnt Gelatine Krampf, sind von den vorstehend genannten Unless otherwise stated, Gelatine Krampf, are from Gelatine Krampf aforementioned.

Terms propyl, butyl, Gelatine Krampf, pentyl, hexyl, Gelatine Krampf, heptyl, octyl, nonyl and decyl include all the possible isomeric forms. For example, the term propyl includes the two isomeric groups n-propyl and iso-propyl, the term butyl includes n-butyl, iso-butyl, Gelatine Krampf, sec. Butyl, the term Gelatine Krampf includes isopentyl, Gelatine Krampf, neopentyl etc.

In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. For example, these alkyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Particularly preferred is the substituent fluorine, Gelatine Krampf. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkyl- gruppe ersetzt sein. It can Gelatine Krampf optionally also all, Gelatine Krampf, hydrogen atoms of the alkyl group.

Benzimidazolyl, Gelatine Krampf, and Cs-Cs-cycloalkyl, preferably cyclohexyl or cyclopropyl, be replaced unsaturated bicyclic ring systems, Gelatine Krampf, preferably. Als Alkenylgruppen sowie Alkenylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, Gelatine Krampf, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen Gelatine Krampf 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten.

As alkenyl groups and alkenyl groups, which are part of other groups, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms preferably from 1 to 6, particularly preferably denotes 1 to 4 carbon atoms, containing at least one carbon-carbon double bond. Unless mentioned otherwise, the abovementioned terms propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, Gelatine Krampf, octenyl, nonenyl and decenyl also include all the possible Gelatine Krampf forms. In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein.

For example, the term butenyl includes the isomeric Gelatine Krampf butenyl, butenyl Gelatine Krampf butenyl, etc. In the above mentioned alkenyl groups may optionally contain one or more hydrogen atoms may be replaced by other groups. Beispielsweise können diese Alkenylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein, Gelatine Krampf. For example, these alkenyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkenylgruppe ersetzt sein. It can be optionally also all, Gelatine Krampf atoms of the alkenyl group. Als Alkinylgruppen sowie Alkinylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, Gelatine Krampf, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten.

The term alkynyl groups and alkynyl groups, which are part of other groups, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms preferably from 1 to 6, particularly preferably denotes 1 to 4 carbon atoms, containing at least one carbon-carbon triple bond.

Unless otherwise stated, many of the above-mentioned terms propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl and decynyl also include all the possible isomeric forms. In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein.

For example, the term butynyl includes the isomeric groups butynyl, butynyl and butynyl, etc. In the above mentioned alkynyl groups may optionally be one or replaced by other groups more hydrogen atoms.

Beispielsweise können diese Alkinylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Gelatine Krampf, Brom oder lod substituiert sein. For example, these alkynyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein. It can be optionally also all, hydrogen atoms of the alkynyl group.

Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Gelatine Krampf, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen kann: Unter Heteroaryl-Resten Gelatine Krampf 5- bis gliedrige mono- oder Gelatine Krampf Heteroaryl radicals are 5- to membered mono- or bicyclic.

Heteroarylringe zu verstehen, in denen ein bis drei Kohlenstoffatome jeweils durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können. Als Beispiele seien Furan, Gelatine Krampf, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Gelatine Krampf, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein kann, wie beispielsweise Benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen gegebenenfalls substituiert sein können und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen können: Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Gelatine Krampf pentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.

Examples of cycloalkyl groups are saturated or unsaturated cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo- pentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl or cyclooctyl, preferably denotes cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, Gelatine Krampf, wherein each of the aforesaid cycloalkyl groups optionally further comprises a carry one or more substituents or may be fused to a benzene ring.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel Idie einen in-vivo abspaltbaren Rest enthalten, stellen sogenannte Prodrugs dar, und Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zwei in-vivo abspaltbare Reste enthalten, sogenannte Doppel- Prodrugs. The compounds of the above general formula I which contain a cleavable in vivo radical, provide so-called prodrugs, and compounds of general formula I, which contain two dissociable in vivo residues, so-called double prodrugs.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise ein Under a convertible in vivo into a carboxy group is, for example. R 11 Hydroxymethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkenyl, Gelatine Krampf, Heterocyclo- alkyl, dC 3 -Alkoxycarbonyl, 1 ,3-Dihydrooxoisobenzofuranol, Gelatine Krampf, -C -Alkyl -Alkyl - R 11 is hydroxymethyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, heterocyclo alkyl, dC 3 alkoxycarbonyl, Gelatine Krampf, 1, 3-dihydrooxoisobenzofuranol, -C alkyl - alkyl.

Unter einer in-vivo in eine Sulfonamid- oder Aminogruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine der folgenden Gruppen zu verstehen: Under a can be converted in-vivo into a sulfonamide or amino group, for example Gelatine Krampf of the following groups to understand: Halogen is generally fluorine, Gelatine Krampf, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or fluorine, particularly preferably denotes fluorine.

The compounds of the invention can mate in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers, diastereomers or race- prodrugs, double prodrugs, and in the form of the tautomers, salts, solvates and hydrates, as well as in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with Sterne Varizen acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid, or organic acids, such as oxalic, Gelatine Krampf, fumaric, diglycolic, formic, malic, Gelatine Krampf, benzoic, benzenesulfonic, Gelatine Krampf, camphorsulfonic, acetic, present ethanesulfonic, Glutam- maleic, mandelic, lactic, phosphoric, nitric, sulfuric, succinic, p-toluenesulfonic, trifluoroacetic, tartaric, citric or methanesulfonic acid.

In addition, let the new Gelatine Krampf of the formula I, if they contain verursacht Symptome von Thrombophlebitis carboxy group or other acidic group, Gelatine Krampf, if desired with into the salts thereof with inorganic or organic bases, particularly for pharmaceutical use into the physiologically acceptable salts thereof lead.

Suitable bases in this example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and ethanolamine Tn come into consideration.

Thus, for example, the compounds of general formula I which occur in racemates obtained according to methods known per se see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Video-on-Thrombophlebitis wie zB Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, Gelatine Krampf, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, zB auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können.

The enantiomers are preferably separated by column separation on chiral phases or by recrystallisation from an optically active solvent or by reacting with one, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the thus obtained diastereomeric mixture of salts or derivative, for example on basis of different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives which the free antipodes may be liberated by the action of suitable agents.

Particularly common, optically active acids include the D- and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphor sulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus.

As has been found, the compounds of general formula I are characterized by their versatility in the therapeutic field. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Wirkung von BetaAgonisten, Gelatine Krampf, insbesondere von selektiven BetaAgonisten eine Rolle spielen.

Highlight those Schlankheits-Unterwäsche von Krampfadern for which the effect of beta-3 agonists, especially selective beta-3 agonists play a part. Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise: Atherosklerose, Cholangitis, Gallenblasenerkrankung, chronische Zystitis, chronische Blasenentzündung; Such diseases include, for example: Magengeschwür, gastrointestinale Ulzerationen, gastrointestinale Geschwüre, Glaukom, Glukosurie, Hyperanakinesie, Hypercholesterinämie, Gelatine Krampf, Hyperglykämie, Hyperlipämie, arterielle Hypertonie, Hypertriglyceridämie, Insulin Resistenz, Gelatine Krampf, intestinale Ulzerationen oder Dünndarm Geschwüre inkl.

Unter diesen Indikationen ist OAB mit erhöhter Miktionsfrequenz, Gelatine Krampf, mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen bevorzugt. Under these indications OAB is preferred with increased urinary frequency, with or without urge incontinence, with or without nocturnal urination.


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